O que cada ensaio SURPASS e SURMOUNT mediu

Os programas SURPASS (diabetes tipo 2) e SURMOUNT (peso) são a base numérica do RCM. Foram pagos pela Eli Lilly. Quase todos usaram as mesmas três doses de manutenção, 5, 10 e 15 mg por semana, atingidas a subir 2,5 mg de quatro em quatro semanas a partir de 2,5 mg. Essa escada é o protocolo dos estudos e, mais tarde, a posologia do medicamento. Não é uma ficha para dissolver um pó de investigação.

Quando o resumo não diz qual a estimativa, o número não deve ser comparado com o de outro artigo. Abaixo, a estimativa é a do resumo citado. Os intervalos e os valores exatos de cada braço estão nos artigos.

SURPASS-1: monoterapia contra placebo

Rosenstock e colegas, Lancet 2021 (PubMed 34186022, NCT03954834). Quarenta semanas, duplamente cego, em adultos com diabetes tipo 2 mal controlada só com dieta e exercício, sem terapêutica injetável prévia. De 705 pessoas avaliadas, 478 foram distribuídas: 121 em cada dose de tirzepatida e 115 em placebo. A HbA1c basal média era 7,9 %.

No resumo, a HbA1c desceu 1,87, 1,89 e 2,07 pontos percentuais com 5, 10 e 15 mg, e subiu 0,04 com placebo. As diferenças face ao placebo foram −1,91, −1,93 e −2,11 pontos. O peso desceu entre 7,0 e 9,5 kg, de forma dependente da dose. Náuseas em 12–18 % contra 6 % no placebo, diarreia em 12–14 % contra 8 %, vómitos em 2–6 % contra 2 %. Não houve hipoglicemia clinicamente significativa (abaixo de 54 mg/dl) nem grave com tirzepatida. Uma morte ocorreu no grupo placebo.

SURPASS-2: frente a frente com semaglutida 1 mg

Frías e colegas, New England Journal of Medicine 2021 (PubMed 34170647, NCT03987919). Quarenta semanas, aberto, 1879 adultos com diabetes tipo 2, distribuídos 1:1:1:1 entre tirzepatida 5, 10 ou 15 mg e semaglutida 1 mg. Basal: HbA1c 8,28 %, idade 56,6 anos, peso 93,7 kg. A semaglutida deste ensaio é a dose de 1 mg usada em diabetes, não a dose de 2,4 mg estudada para obesidade.

A variação estimada da HbA1c foi −2,01, −2,24 e −2,30 pontos percentuais com 5, 10 e 15 mg, e −1,86 com semaglutida. As diferenças foram −0,15, −0,39 e −0,45 pontos. Todas as doses foram não inferiores e superiores à semaglutida no critério primário. A diferença de peso face à semaglutida foi −1,9 kg, −3,6 kg e −5,5 kg. Náuseas: 17–22 % contra 18 %. Diarreia: 13–16 % contra 12 %. Vómitos: 6–10 % contra 8 %. Hipoglicemia abaixo de 54 mg/dl: 0,6 %, 0,2 % e 1,7 % contra 0,4 %. Acontecimentos graves: 5–7 % contra 3 %.

SURPASS-3: contra insulina degludec, 52 semanas

Ludvik e colegas, Lancet 2021 (PubMed 34370970, NCT03882970). Aberto, pessoas com diabetes tratadas com metformina, com ou sem inibidor do SGLT2, sem insulina, IMC de pelo menos 25 kg/m². A população modificada por intenção de tratar teve 1437 pessoas: cerca de 360 em cada braço. A insulina degludec começou a 10 U por dia e foi titulada para uma glucose em jejum inferior a 5,0 mmol/l.

A partir de uma HbA1c basal de 8,17 %, as descidas às 52 semanas foram 1,93 %, 2,20 % e 2,37 % com 5, 10 e 15 mg, e 1,34 % com degludec. A margem de não inferioridade de 0,3 % foi cumprida. HbA1c inferior a 7 %: 82–93 % contra 61 %. A partir de 94,3 kg, o peso desceu 7,5 a 12,9 kg com tirzepatida e subiu 2,3 kg com degludec. Náuseas 12–24 %, diarreia 15–17 %, menos apetite 6–12 %, vómitos 6–10 %, contra 2 %, 4 %, 1 % e 1 % com degludec.

SURPASS-4: risco cardiovascular aumentado, contra glargina

Del Prato e colegas, Lancet 2021 (PubMed 34672967, NCT03730662). Aberto, 14 países, adultos com diabetes, IMC de pelo menos 25 kg/m² e doença cardiovascular estabelecida ou risco elevado. Receberam pelo menos uma dose 1995 pessoas: 329, 328 e 338 nas doses de 5, 10 e 15 mg, e 1000 em insulina glargina titulada. O critério primário, às 52 semanas, foi a não inferioridade de 10 mg, de 15 mg, ou de ambas, face à glargina. O seguimento de acontecimentos cardiovasculares major prolongou-se até 104 semanas.

A variação média da HbA1c foi −2,43 % com 10 mg e −2,58 % com 15 mg, contra −1,44 % com glargina. As diferenças estimadas foram −0,99 e −1,14 pontos percentuais. Náuseas 12–23 %, diarreia 13–22 %, menos apetite 9–11 %, vómitos 5–9 %, contra 2 %, 4 %, menos de 1 % e 2 % com glargina. Hipoglicemia abaixo de 54 mg/dl ou grave: 6–9 % com tirzepatida e 19 % com glargina. O hazard ratio de MACE-4 (morte cardiovascular, enfarte, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável) foi 0,74, com intervalo de confiança a 95 % de 0,51 a 1,08. O intervalo inclui 1: o ensaio não demonstrou uma redução. Morreram 60 pessoas, 25 (3 %) com tirzepatida e 35 (4 %) com glargina.

SURPASS-5: acrescentada à insulina glargina

Dahl e colegas, JAMA 2022 (PubMed 35133415). Quarenta semanas, 475 adultos já tratados com insulina glargina, com ou sem metformina, distribuídos entre 5, 10 e 15 mg e placebo. A tirzepatida começou a 2,5 mg e subiu 2,5 mg de quatro em quatro semanas até à dose atribuída.

A variação da HbA1c foi −2,11 % (5 mg), −2,40 % (10 mg) e −2,34 % (15 mg), contra −0,86 % com placebo. O peso variou −5,4, −7,5 e −8,8 kg, contra +1,6 kg. HbA1c inferior a 7 %: 85–90 % contra 34 %. Diarreia 12–21 % contra 10 %, náuseas 13–18 % contra 3 %. Interromperam o tratamento 10 %, 12 % e 18 % nos braços de tirzepatida, e 3 % no placebo.

SURMOUNT-1: peso, sem diabetes

Jastreboff e colegas, NEJM 2022 (PubMed 35658024, NCT04184622). Duplamente cego, 2539 adultos com IMC igual ou superior a 30, ou igual ou superior a 27 com uma complicação ligada ao peso, excluindo diabetes. Setenta e duas semanas, incluindo 20 de escalonamento. Basal: peso 104,8 kg, IMC 38,0; 94,5 % tinham IMC de pelo menos 30.

Na estimativa de regime de tratamento, a variação percentual do peso foi −15,0 % (5 mg), −19,5 % (10 mg) e −20,9 % (15 mg), contra −3,1 % com placebo. Pelo menos 5 % de perda: 85 %, 89 % e 91 %, contra 35 %. Pelo menos 20 %: 50 % com 10 mg e 57 % com 15 mg, contra 3 %. A interrupção por acontecimento adverso foi 4,3 %, 7,1 % e 6,2 %, contra 2,6 % no placebo. Os efeitos digestivos foram os mais comuns e concentraram-se no escalonamento.

SURMOUNT-2: peso, com diabetes tipo 2

Garvey e colegas, Lancet 2023 (PubMed 37385275, NCT04657003). Setenta e duas semanas, duplamente cego, IMC de pelo menos 27 e HbA1c entre 7 e 10 %. Receberam pelo menos uma dose 938 pessoas: 312 com 10 mg, 311 com 15 mg e 315 com placebo. Não houve braço de 5 mg. Basal: 100,7 kg, IMC 36,1, HbA1c 8,0 %.

Na estimativa de regime de tratamento, o peso variou −12,8 % com 10 mg e −14,7 % com 15 mg, contra −3,2 % com placebo. Pelo menos 5 % de perda: 79–83 % contra 32 %. HbA1c inferior a 5,7 %: 46–49 % contra 3 %. O comunicado da Lilly sobre a publicação refere, para a estimativa de eficácia, −13,4 % e −15,7 %. É a mesma experiência lida com outra regra estatística. Os efeitos mais frequentes foram náuseas, diarreia e vómitos, na maior parte ligeiros ou moderados.

SURMOUNT-3: depois de uma intervenção intensiva no estilo de vida

Wadden e colegas, Nature Medicine 2023 (PubMed 37840095, NCT04657016). Adultos com IMC igual ou superior a 30, ou igual ou superior a 27 com uma complicação, sem diabetes, que já tinham perdido pelo menos 5 % do peso em 12 semanas de intervenção intensiva. Depois, 579 pessoas foram distribuídas entre a dose máxima tolerada de tirzepatida (10 ou 15 mg) e placebo, durante 72 semanas.

A perda adicional foi −18,4 % com tirzepatida e houve um ganho de 2,5 % com placebo. Pelo menos mais 5 % de perda: 87,5 % contra 16,5 %. O número não se soma, sem ler o artigo, à perda das 12 semanas iniciais.

SURMOUNT-4: o que acontece quando o fármaco pára

Aronne e colegas, JAMA 2024, publicação eletrónica em 2023 (PubMed 38078870). Setenta sites, quatro países. Um período aberto de 36 semanas com a dose máxima tolerada (10 ou 15 mg) e, depois, 52 semanas em dupla ocultação. Completaram a indução 670 pessoas, com uma perda média de 20,9 % nesse período, e foram distribuídas entre continuar a tirzepatida ou passar a placebo.

Da semana 36 à semana 88, o peso variou mais −5,5 % em quem continuou e +14,0 % em quem passou a placebo. Mantiveram pelo menos 80 % da perda da indução 89,5 % contra 16,6 %. Do início ao fim das 88 semanas, a perda média foi 25,3 % com continuação e 9,9 % com placebo. Suspender o fármaco, neste desenho, devolveu uma parte grande do peso perdido.

O que estes ensaios não respondem

• Não comparam a tirzepatida com a retatrutida. Não há, nas fontes desta página, um ensaio frente a frente.
• Não medem um pó liofilizado de catálogo. A formulação, a cadeia de fabrico e a vigilância são as do medicamento do ensaio.
• Não fixam uma dose “ótima” para uma pessoa fora do protocolo. O RCM, para o medicamento, é outro texto, reproduzido na página das doses com esse enquadramento.
• O RCM remete ainda para estudos de apneia obstrutiva do sono e de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Esses valores não são copiados aqui, porque não foram revistos número a número para esta edição.