Dois recetores, com potências que não são iguais

O GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose) e o GLP-1 (péptido semelhante ao glucagon-1) são incretinas: hormonas libertadas pelo intestino que reforçam a secreção de insulina quando a glucose sobe. Os agonistas seletivos do GLP-1, como a semaglutida, ocupam um desses recetores. A tirzepatida foi desenhada para ocupar os dois com uma só cadeia.

O desenho não reparte o efeito ao meio. No trabalho de Willard e colegas (2020), a molécula tem afinidade pelo recetor do GIP semelhante à do GIP nativo e liga-se ao recetor do GLP-1 com afinidade cerca de cinco vezes inferior à do GLP-1 nativo. Os autores tratam esse desequilíbrio como uma característica, não como um defeito: a tolerabilidade dos agonistas do GLP-1 fica limitada por náuseas e vómitos, enquanto o envolvimento do recetor do GIP não está associado ao mesmo perfil. É uma hipótese farmacológica publicada, testada depois nos ensaios, não uma instrução de uso.

O que cada via faz, em traços que o RCM assume

O RCM agrupa os efeitos farmacodinâmicos esperados de um agonista duplo de incretinas: mais secreção de insulina dependente da glucose, menos glucagon quando a glucose está alta, esvaziamento gástrico mais lento e redução da ingestão alimentar, com descida do peso. A dependência da glucose é o ponto que separa este mecanismo da insulina exógena. Com a glucose baixa, o estímulo insulínico arrefece. Isso não elimina a hipoglicemia quando a tirzepatida se junta a uma sulfonilureia ou a insulina: esses fármacos continuam a poder baixar a glucose por conta própria. As frequências estão na página de segurança.

O atraso do esvaziamento gástrico também explica interações que o RCM mediu. Uma dose única de 5 mg reduziu a concentração máxima de um contracetivo oral combinado (etinilestradiol e norgestimato) e atrasou o tempo até essa concentração. O RCM considera a redução clinicamente não relevante e não pede ajuste da dose do contracetivo. Pede, isso sim, contraceção em mulheres com potencial para engravidar, e a suspensão da tirzepatida pelo menos um mês antes de uma gravidez planeada, por causa da semivida.

Porque é que a administração do medicamento é semanal

O diácido C20 liga a tirzepatida à albumina. O RCM quantifica essa ligação em 99 % e a semivida de eliminação em cerca de cinco dias, com depuração aparente média de aproximadamente 0,06 l/h. O pico plasmático chega entre 8 e 72 horas depois da dose. O estado estacionário, com uma administração por semana, chega ao fim de quatro semanas. A exposição sobe de forma proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta após administração subcutânea é de 80 %, e a exposição foi semelhante no abdómen, na coxa e no braço.

O volume aparente de distribuição em estado estacionário é de cerca de 10,3 l em pessoas com diabetes tipo 2 e de cerca de 9,7 l em pessoas com obesidade. A molécula é metabolizada por clivagem do esqueleto peptídico, beta-oxidação do diácido C20 e hidrólise de amidas. Não se observou tirzepatida intacta na urina nem nas fezes. Nos estudos descritos no RCM, o compromisso renal ou hepático não alterou a farmacocinética de forma clinicamente relevante. Idade, sexo, raça, etnia e peso também não, embora a exposição suba quando o peso desce, sem que o RCM considere o efeito clinicamente relevante.

Nada disto foi medido num pó liofilizado guardado num congelador de laboratório. São parâmetros do medicamento depois de entrar na circulação. Aplicar a semivida de cinco dias à validade de um frasco fechado é uma confusão de grandezas.

A primeira vez que a molécula saiu do papel

Coskun e colegas (2018) caracterizaram o LY3298176 em linhas celulares e em ratinhos e, depois, num estudo de fase 1 com três partes: doses únicas crescentes de 0,25 a 8 mg e doses múltiplas de 0,5 a 10 mg durante quatro semanas em voluntários saudáveis, seguidas de uma prova de conceito de quatro semanas em diabetes tipo 2, com doses de 0,5 a 15 mg (NCT02759107). Doses acima de 5 mg foram atingidas por titulação. O comparador ativo foi a dulaglutida. Entraram 142 pessoas com pelo menos uma dose de LY3298176, dulaglutida ou placebo.

Na prova de conceito, as diferenças de glucose em jejum face ao placebo foram −49,12 mg/dl com 10 mg e −43,15 mg/dl com 15 mg. As diferenças de peso, nas mesmas doses e nas mesmas quatro semanas, foram −2,62 kg e −2,07 kg. São efeitos curtos, sob vigilância, num estudo cujo objetivo primário era segurança e tolerabilidade. Os efeitos digestivos (vómitos, náuseas, menos apetite, diarreia, distensão) foram os mais frequentes e dependentes da dose. A fase 3, anos depois, é que fixou a magnitude em populações grandes. Essa leitura está nos ensaios, não neste mecanismo.

O que fica de fora de propósito

Há um terceiro recetor, o do glucagon, na retatrutida, que não está neste péptido. A comparação entre agonista seletivo, duplo e triplo está na página própria, limitada ao que cada molécula é e ao único ensaio frente a frente que aqui se cita: o SURPASS-2, tirzepatida contra semaglutida 1 mg, não contra a dose de 2,4 mg estudada para o peso.