O que o RCM e os ensaios observaram

Em 13 estudos de fase 3 concluídos, o RCM conta 8522 adultos expostos a tirzepatida, em monoterapia ou com outros fármacos da glucose. As reações mais frequentes foram gastrointestinais, na maior parte ligeiras ou moderadas, e mais comuns durante a titulação do que depois. Essa frase do RCM é o contexto de todos os percentuais soltos que circulam sem população.

Frequências que o RCM separa por população

Na diabetes tipo 2 do adulto, em estudos de fase 3 controlados por placebo, as perturbações gastrointestinais foram 37,1 % (5 mg), 39,6 % (10 mg) e 43,6 % (15 mg), contra 20,4 % com placebo. Náuseas: 12,2 %, 15,4 % e 18,3 %, contra 4,3 %. Diarreia: 11,8 %, 13,3 % e 16,2 %, contra 8,9 %. Cerca de 74 % destes acontecimentos foram ligeiros e 23,3 % moderados. A interrupção permanente por um acontecimento gastrointestinal foi 3,0 %, 5,4 % e 6,6 %, contra 0,4 %.

Num estudo de fase 3 de controlo de peso em pessoas sem diabetes, as perturbações gastrointestinais foram mais altas: 55,6 %, 60,8 % e 59,2 %, contra 30,3 % com placebo. Náuseas: 24,6 %, 33,3 % e 31,0 %, contra 9,5 %. Diarreia: 18,7 %, 21,2 % e 23,0 %, contra 7,3 %. A interrupção permanente por causa gastrointestinal foi 1,9 %, 4,4 % e 4,1 %, contra 0,5 %. O padrão repete-se no SURMOUNT-1, onde a interrupção por qualquer acontecimento adverso foi 4,3 %, 7,1 % e 6,2 % contra 2,6 %.

Hipoglicemia: quase sempre uma combinação

Sozinha ou com metformina e inibidores do SGLT2, a taxa de hipoglicemia clinicamente significativa no RCM chega a 0,04 acontecimentos por pessoa e por ano. Acrescentada a uma sulfonilureia, a hipoglicemia abaixo de 3,0 mmol/l ou grave ocorreu em 10 a 14 % das pessoas. Acrescentada a insulina basal, em 14 a 19 %. Nos estudos de fase 3, 10 pessoas (0,2 %) notificaram 12 episódios graves. No ensaio de peso em pessoas com diabetes, a hipoglicemia abaixo de 3,0 mmol/l foi 4,2 % com tirzepatida e 1,3 % com placebo, e subiu a 10,3 % quando havia também uma sulfonilureia, contra 2,1 % sem ela. O RCM sugere considerar a redução da sulfonilureia ou da insulina. Isso é uma decisão do prescritor do medicamento.

Vesícula, pâncreas e frequência cardíaca

Nos estudos de fase 3 de controlo de peso controlados por placebo, colecistite e colecistite aguda ocorreram em 0,6 % das pessoas com tirzepatida e em 0,2 % com placebo. Doença aguda da vesícula foi notificada em 2,0 % nos estudos de peso, 0,9 % nos de apneia e 4,4 % no de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, contra 1,6 %, 0,9 % e 2,7 % com placebo. O RCM associa estes acontecimentos, nos estudos de peso, à própria redução de peso.

A tirzepatida não foi estudada em pessoas com história de pancreatite, e o RCM pede precaução. Houve casos de pancreatite aguda. Perante suspeita, o RCM manda suspender; se o diagnóstico se confirmar, não retomar. A subida isolada de lipase ou amilase, sem outros sinais, não prediz pancreatite aguda. A elevação destas enzimas está listada como frequente.

Na diabetes, o RCM descreve um aumento máximo médio da frequência cardíaca de 3 a 5 batimentos por minuto. Nos dados de controlo de peso que a mesma secção detalha, os aumentos médios referidos são da ordem de 2 a 3 batimentos, consoante a dose. Não é um efeito que se “compense” com um pó de outra origem.

Tiroide: o que o RCM europeu diz, e o que não diz

A contraindicação do RCM europeu é a hipersensibilidade à substância ativa ou a um excipiente. Não é, nesse texto, uma lista de tumores da tiroide. Nos dados pré-clínicos, um estudo de dois anos em ratos mostrou aumento de tumores das células C (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas. O RCM escreve que a relevância para seres humanos é desconhecida. Um estudo de seis meses em ratinhos transgénicos rasH2 não mostrou aumento de hiperplasia das células C nem de neoplasia da tiroide.

A rotulagem dos Estados Unidos inclui um aviso destacado sobre carcinoma medular da tiroide e neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Esse aviso não é a contraindicação europeia. Também não é uma razão para tratar um reagente como se fosse uma versão “sem o aviso”. São jurisdições e documentos diferentes. Quem tem história tiroideia resolve isso com o clínico que prescreve o medicamento, não com um catálogo.

Anticorpos, gravidez e contraceção

Em 9094 pessoas avaliadas nos estudos de fase 3, 45,1 % a 65,1 % desenvolveram anticorpos antifármaco emergentes do tratamento. Em 29,8 % a 51,3 % esses anticorpos foram persistentes (16 semanas ou mais). Até 3 % e 2,3 % tiveram anticorpos neutralizantes contra a atividade da tirzepatida nos recetores do GIP e do GLP-1, na formulação do RCM. A presença de anticorpos não é, por si, uma instrução para mudar de produto.

Os dados em grávidas são limitados ou inexistentes, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O RCM não recomenda a tirzepatida na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não usem contraceção, e pede a suspensão pelo menos um mês antes de uma gravidez planeada. No leite, após uma dose única de 5 mg, a concentração foi indetetável ou muito baixa face ao plasma. O RCM considera, em geral, que o medicamento pode ser equacionado durante a amamentação, com a ressalva de que não se sabe se a menor ingestão materna altera o leite. É uma frase para discutir com o clínico, não uma decisão para tomar nesta página.

Reações de hipersensibilidade, por vezes graves, foram notificadas em 3,2 % a 5,0 % das pessoas tratadas nos conjuntos de ensaios que o RCM lista, acima do placebo de cada conjunto. Anafilaxia e angioedema surgem como notificações raras após a comercialização.

O que fica por medir

Nenhuma destas percentagens foi obtida com frascos de catálogo dissolvidos fora de um ensaio. Não há, nas fontes deste sítio, uma série que descreva a segurança desse uso, e não será inventada. O perfil acima explica o que o medicamento autorizado mostrou. Não o torna inócuo, nem transforma um reagente numa alternativa.